在全球投融资环境趋紧、创新药政策变化等多重因素影响下， PD-1/PD-L1单抗药物研发初现降温迹象。Nature Reviews Drug Discovery（《自然综述：药物发现》）披露的数据显示，2022年，全球PD-1/PD-L1免疫疗法临床试验数量下滑，为近5年来首次。

国产PD-1/PD-L1厂商2021年以来陆续终止部分在研管线，是2022年全球临床试验数量回落的重要原因之一。随着研发热度降温，靶点同质化严重的国产PD-1/PD-L1单抗赛道或正进入存量比拼时代。

(资料图片仅供参考)

青侨阳光基金经理林伟对第一财经表示，经过长时间探索，PD-1/PD-L1单抗在肿瘤治疗方面的边界已被基本探明，对新市场的发掘越来越难以获得突破性进展，国产药企当前要做的更多是在已有领域精耕细作；另一机构分析人士也认为，获批适应症数量及差异化优势将成为PD-1/PD-L1药物厂商致胜关键。

临床试验数5年来首降

在全球肿瘤免疫疗法临床试验的单一疗法和联合疗法中，PD-1/PD-L1免疫疗法一直占据主导地位。不过这一趋势已悄然出现改变。

Nature Reviews Drug Discovery披露的数据显示，2022年，靶向T细胞的免疫调节剂（TIM）的临床试验在2022年首次出现下滑，主要原因是以PD-1/PD-L1为主的TIM单抗数量同比下降9.5%，其中，PD-1/PD-L1、TIGIT单抗临床试验数量分别较上年减少10.30%和5.6%，PD-1/PD-L1单抗II期临床试验数量更是出现近5年来首次下降。

PD-1/PD-L1单抗是针对肿瘤细胞逃逸T细胞攻击机制开发的一种抗肿瘤药物，通过阻断PD-L1和PD-1的相互作用，重新恢复T细胞对肿瘤的攻击能力。以此为基础开发的免疫疗法在肿瘤治疗领域具有广谱效果，在肺癌、肾癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤等多种肿瘤治疗方面均显示显著疗效。

默沙东的Keytruda（K药，帕博利珠单抗）是最具代表性的PD-1/PD-L1抗体药物，2022年销售额突破200亿美元。医药市场调研机构Evaluate Vantage预测，从2014年9月获批上市到2028年，K药累计销售额或将超过2560亿美元，直逼“药王”修美乐。

K药的巨大成功也让各大药企意识到了该靶点的巨大潜力。自2017年起，PD-1/PD-L1靶点临床试验数量激增。据Nature Reviews Drug Discovery一篇报告，至2021年底，全球有5683项临床试验正在评估PD-1/PD-L1单抗作为单药疗法或与其他疗法联合使用，其中4897项处于活跃状态，较2017年增加了278%。

2022年，全球PD-1/PD-L1抗体药物市场规模约为387.64亿美元，获批上市的PD-1/PD-L1抗体（包括双抗）共计22款。而随着市场渗透率提升，行业整体增速呈逐年下降趋势。

国内市场已成红海

国内PD-1/PD-L1单抗药物产业近年经历了从蓝海到红海的快速转变。

由于创新药审批制度近年相对宽松，PD-1/PD-L1单抗通过小样本末线单臂适应症即可快速获批上市，相比此前的替尼类小分子药物临床门槛显著降低，从IND到获批时间也缩短了4-5年，国产PD-1/PD-L1抗体药物研发数量一度出现爆发式增长。

国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在《中国新药注册临床试验现状年度报告（2021年）》中指出，国内创新药临床试验聚焦于热门靶点的现象颇为突出，当年临床试验数量最多的靶点为PD-1、PD-L1、HER2等，分别有84项、68项及57项，其中PD-1和PD-L1靶点Ⅲ期临床试验分别高达36项和21项，高于其他靶点。

与此同时，在百济神州（688235.SH、06160.HK）、信达生物（01801.HK）等头部企业的带动下，国产PD-1/PD-L1单抗上市数量快速增长，几乎占据了半壁江山。

但由于整体竞争力不及进口品牌，加上靶点同质化严重，行业竞争迅速趋于白热化。在医保谈判的重压下，国产PD-1/PD-L1单抗药物价格在2020年末出现大幅下降，最低甚至已降至千元左右，市场对于国内PD-1/PD-L1单抗药物千亿前景预期开始缩水。

对此港股创新药企思路迪（3D MEDICINES；01244.HK）董秘对第一财经表示，竞争加剧是行业发展的必经阶段，众多参与者的介入恰恰证明PD-1/PD-L1单抗领域的回报还是“非常可观”，并没有外界想象的那么悲观。

更多厂商则选择了审慎策略。2021年CDE《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》下发后，不少靶点同质化明显的PD-1/PD-L1单抗在研项目陆续终止。

存量比拼时代？

随着研发热度降温，PD-1/PD-L1药物或进入存量比拼时代，国产厂商如何扩大“势力范围”？

林伟表示，目前国内PD-1/PD-L1单抗的降价已基本结束，行业格局也逐渐定型，发展前景将趋于稳定，未来产品有效性、适应症的需求潜力以及销售团队的能力将是PD-1/PD-L1单抗产品的核心竞争力。另一机构分析人士则认为，除了适应症数量，产品差异化优势也是致胜关键之一。

国产PD-(L)1单抗龙头中，百济神州持续推动替雷丽珠单抗适应症不断扩容和升线，2023年上半年，这一核心产品实现18.36亿元的销售额，同比增速超过45%。据悉，替雷利珠单抗上市以来已先后获批了11项适应症，其中9项被纳入医保，是目前获批适应症最多的国产PD-1单抗。

君实生物（688180.HK；01877.HK）一方面积极开展特瑞普利单抗联用ADC药物的临床试验，同时积极布局海外市场，是首个向美国FDA提交上市申请的国产PD-1单抗药物。民生证券在近期研报中称，随着ADC药物的快速兴起，PD-1/PD-L1联用ADC治疗围手术期患者的临床试验越来越多，或成为PD-1/PD-L1单抗未来新“战场”。

此外，思路迪在皮下注射PD-L1单抗药物领域获得突破，首个商业化产品恩维达是全球肿瘤治疗领域唯一一款单域抗体药物。解决静脉不耐受肿瘤患者的刚需，用量低，简单、便捷成为该款产品一大特色。根据思路迪半年报预告，2023年上半年恩维达预计实现收入3.52亿元，同比增长超过70%。

标签：